周洪谟于正统九年（1444)，参加四川乡试，夺得第一名，解元。第二年又高中进士一甲第二，授翰林编修。周洪谟博闻强记，爱好文词，熟悉国朝典故，喜谈经济。
景泰元年（1450)他上疏劝谏皇帝“亲经筵，勤听政”。进而陈述时务十二条。景泰三年（1452)，被选为东宫太子讲读，升左春坊左赞善，仍兼编修。修《寰宇通志》成，升侍读。天顺二年（1458)，改南京翰林院署院事。天顺八年（1464)，召修《英宗实录》。当时戎珙蛮入寇。周洪谟-提出一些防御之策，多见采纳。
宪宗即位（1465)，周洪谟再次上陈时务，言：人君保国之道有三：一、力圣学；二、修内治；三、攘外侮。力圣学要做到“正心”。修内治要做到：求真才，去不肖，旌忠良，罢冗职，恤漕运。而攘外侮则要做好六件事：一是选将帅，一是练士卒，一是讲阵法，一是治兵器，一是足馈饷，一是靖边陲。宪宗皇帝嘉奖并采纳了他的意见，升他为学士。不久，又为南京国子监祭酒。
周洪谟见南京国子监有红板仓二十间，是高皇后存放粮食以收养国子监生的妻子儿女用的，如今早已破损不堪，于是-，请予修复，得到了皇上的批准。周洪谟在任时有一绰号“鸱鸮公”。原来，南京国子监，每日都有一些鸱鸮（一种类似猫头鹰的鸟）鸣于林间。周洪谟十分厌恶，以为不祥，且影响学生上课，便令监生们，谁能捕获，放假三日。一时，一些放荡不守规矩的学子纷纷得假。周洪谟也因此有这“雅号”。
母亲去世，周洪谟回乡守丧。期满，改任北京国子监祭酒。成化十一年（1475)二月，崇信伯费淮被派入国子监读书习礼，但他许久不至。周洪谟--，皇帝下诏：费淮有负教养，令免冠带、服儒巾习读，减去一半俸禄。十二月，周洪谟再次-，认为：“洪武间，学规整严，士风忠厚，顷来浇浮意躁，大不如昔。奏读纷纷，欲破坏累朝循次拨历之规，以遂速大之计，且群造谤言，肆无忌惮，宜加禁革。”皇上遂下诏：“太学者，贤士之所关也。今诸生所为若是，则礼仪荡然矣，后将何赖？”并命礼部，将洪武间学规，张榜公布以示戒谕。此后，国子监学政一片肃然。
周洪谟提出请改孔子封号“大成至圣”为“神圣广运”。并指出先圣像用冕旒十二，而舞佾豆笾数与之不相称，请求按天子的礼制加舞佾为八，笾豆为十二。又言：“古者鸣球琴瑟为堂上之乐，笙镛柷敔为堂下之乐，而干羽则舞于两阶。今舞羽居上，乐器居下，非古制，当改。”尚书邹幹反驳，以为不宜加。周洪谟力争，皇上听从了周洪谟的意见。孔庙纯用天子礼乐自此始。
成化十二年（1476)，周洪谟升任礼部右侍郎，转左侍郎。上疏请改造璇玑玉衡，皇帝将此任务交给他，大家都说他必不能成，可周洪谟只用了十天就制成了，受到了皇帝的奖赏。成化十七年(1481)升为礼部尚书。三年后，加太子少保。他经常-言事，对朝中事务多所裨益。
周洪谟与万安为同乡，万安居政府时，二人关系较好。万安获罪，周洪谟也受到牵连，言官们先后论奏，周洪谟遂致仕归乡。弘治4年（1491年）二月二十三日，周洪谟在叙州家中订证《尚书蔡氏传》，“疾作，投笔端坐而逝”，享年72岁。朱祐樘念他忠勤一生，赐予谥号“文安”。
周洪谟矜持寡合，博闻强记。其所论述，多有新意。为文亦富赡，尤善读兵书，论事每执己见。在他病重将死之前，仍然为皇上写了一道“安中国，定四裔”的十条大计。派人送往京城，可见其忠贞之心，不忘中国，清名声望遍于华夏。当时有“西蜀小圣人”的称号。
著有《疑辩录》。