赵破奴原籍太原（今山西太原市附近）。幼时流浪于匈奴地区，后归汉从军，为霍去病军司马。
赵破奴本是九原郡人，曾经逃到匈奴地区。后来回归汉朝，担任骠骑将军司马。
元狩二年（公元前121年），赵破奴升任鹰击将军，随军攻打匈奴右地（今甘肃西部、祁连山一带），斩杀匈奴速吸王，俘稽且王、右千骑将以及王子、王母等三千多人，汉武帝于是封赵破奴为从骠候。后因助祭金（汉代诸侯在宗庙祭祀时献给皇帝的黄金）成色不足获罪，失去爵位。
元鼎六年（公元前111年），赵破奴担任匈河将军，攻打匈奴直到匈河水，无功而还。
元封三年（公元前109年），西汉因楼兰攻劫汉朝使节，梗阻丝路，派赵破奴率军数万人攻破姑师，俘虏楼兰王，因功受封浞野侯。
太初二年（公元前103年），赵破奴担任浚稽将军，率领两万骑兵攻打匈奴左贤王，左贤王与之交战，派八万骑兵包围赵破奴军，赵破奴被匈奴生擒，所部全军覆没。
天汉元年（公元前100年），赵破奴与其子赵安国从匈奴逃回汉朝。
征和二年（公元前91年），赵破奴因巫蛊之祸受到牵连而被灭族。