隋朝末年，天下大乱，各地农民起义风起云涌。大业年间，罗士信为齐郡（即齐州）通守张须陀属下一员战将，勇武过人，因一举击溃齐郡长白山王薄、左才相、孟让等率领的农民起义军而成名，颇受张须陀器重。后随张须陀镇压李密领导的瓦岗军，兵败，张须陀被杀，罗士信随同裴仁基等归降瓦岗军，被授以总管之职。在率部征讨王世充时，重伤被俘。王世充爱惜其才，以礼待之。士信耻与王世充为伍，不久，率所部千余人降唐，被拜为陕州道行军总管。
士信作战勇猛，带兵有方，治军严格，赏罚分明，行军作战身先士卒，深得部下拥戴，部下作战时均能尽力用命。随秦王攻伐王世充，屡战屡胜，名震一时。因功授绛州总管，封郯国公。
平定王世充之后，罗士信再从秦王镇压刘黑闼义军。武德五年（622年）在洺水城（今河北省曲周县东南）的防御战中，罗士信一军陷于义军重围，城破被俘拒降，为刘黑闼义军所杀。谥号“勇”。葬于北邙山（在今河南洛阳）。
当时，隋炀帝不恤民力，穷奢极侈，又发动大军征讨高丽，民众不堪忍受，不能不起来-。当时，只有14岁的罗士信就投到齐郡丞张须陀帐下，开始征战疆场。当时，他上阵杀敌的欲望十分强烈。当战前他要求上阵时，张须陀看他还只是个孩子，认为他穿盔甲都没气力，何况上阵呢？罗士信见主帅小觑自己，就迅速穿上两副盔甲，悬挂两壶箭支，飞身上马。张须陀看到罗士信如此英武，就同意他出战。
罗士信随张须陀出征于潍水(在山东省东部，入莱州湾)上，敌人正在布阵，罗士信突然冲入，连杀数人，并斩下一个敌人头颅，用长槊挑着，在敌阵前挑战，没有一个人敢上来接战。张须陀趁势率领大军进攻，敌军大败。罗士信每杀死一个敌人，就割下尸体上的鼻子藏好，回来以后按鼻子的数量报功。从此，罗士信成为天下闻名的一员少年猛将。
罗士信在14岁所表现出来的勇敢胆识，让张须陀颇为赞叹，他让罗士信做他的侍卫。每次作战，张须陀身先士卒，而罗士信紧随其后。隋炀帝闻报，派遣使者对他们进行慰劳，并画下张须陀、罗士信战阵之状来观看。
以后张须陀升任齐郡通守，领河南十二道讨捕大使，他率领万余人马在祝阿(祝阿县隶属齐郡，唐改为禹城县)截击卢明月的十几万人马。粮尽将退，张须陀打算出奇计取胜，需要人去袭取敌人的大营。没有人敢承担这样艰巨的任务，只有罗士信和秦琼挺身而出。于是张须陀先率领人马假装撤退，吸引卢明月全军出动追击。而罗士信和秦琼率领伏兵突袭敌军的大营，营门紧闭，罗士信和秦琼跃上敌军的望楼，各杀敌数人，敌营大乱。两人打开营门，率领部队突入大营攻击，纵火焚毁了敌军三十多座营寨，烟火冲天。卢明月赶快率军回师，张须陀回头猛攻。卢明月大败，自己率领几百骑兵逃走，张须陀斩获乱军无数，取得大胜。
归顺唐高祖智取千金堡城
后来，张须陀被李密率领的瓦岗军所杀，罗士信隶属隋将裴仁基麾下。后来裴仁基归降了李密，罗士信也随着投入了瓦岗军。李密被王世充所败，罗士信力战负重伤，为王世充所擒。王世充起初很看重罗士信，后来又疏远了他。更让罗士信难以忍受的是，王世充还夺取了罗士信的骏马送给自己的亲属。所以罗士信趁王世充派他进攻谷州的时候，率领部下千余人投奔了唐朝，被唐高祖李渊任命为陕州道行军总管。
此后，罗士信在攻打王世充的多次战役中屡立战功。当时，罗士信归秦王李世民指挥。在攻取千金堡的战斗中，罗士信显示了他的智谋，这也是罗士信归唐之后打得最精彩的一仗。他夜遣百余人抱婴儿到城下，故意让小孩啼哭，先高声叫门：“从东都来归罗总管”，既而又故意说：“此千金堡也，吾属误矣。”赶快离开，让守军以为罗士信已经撤退，而城下人是从洛阳来的逃亡者。守军见自己的百姓竟然叛逃敌军，大怒之下开门追击，被罗士信的伏兵趁势攻入，夺取了千金堡。一个血气方刚的少年大将，又以勇悍知名于世，在对敌之际却用兵设计如此细致，可见其才。
罗士信不贪财，凡有所获，都赏赐部下，所以部下乐于效命，但是他持军严谨，对人对己要求都很高，因而终失军心，部下和他的关系并不密切，这不能不说是罗士信治军的一大遗憾。但是，罗士信非常重情义，裴仁基对他有恩，后来裴仁基在东都洛阳企图杀王世充，拥立隋朝皇泰主，反被王世充所杀。在攻破洛阳以后，罗士信出家财，收殓裴仁基的尸首，厚葬在北邙山上，以报答当初礼遇之恩。
罗士信南征北讨，为唐朝统一天下建立功勋，受封为郯勇公。后来，窦建德余部刘黑闼在河北起兵，李世民率军征讨。李世民在过去的作战中所向无敌，所以注重对敌人进行军事打击，而忽视了同时采用政治手段进行瓦解。刘黑闼猛烈围攻河北南部一城，李世民率军三次救援，都被刘黑闼所阻击，不能前进。李世民恐怕守将王君廓不能支撑，罗士信主动请缨，请求接替王君廓。
于是，李世民命令王君廓率领部队突围而出，罗士信率领手下200人杀向城下，奋勇攻击，终于突破包围进入城中。而这时天降大雪，后续救兵无法进城，罗士信虽死守城池，但城很快就被敌军攻破了。罗士信竭力奋战杀敌，终因寡不敌众被俘获。刘黑闼早知道罗士信乃当世猛将，就亲自劝降，而罗士信宁死不屈，终于被杀害，终年20岁(《旧唐书》说终年20岁，《新唐书》说28岁)。李世民闻罗士信之死，大为悲伤，重金购得其尸，将其安葬于裴仁基墓之侧。
这样的勇将阵亡，而且还是在李世民眼前阵亡的，李世民对于此事必然是非常痛惜。在历史上，李世民一生所向披靡，但是在征讨刘黑闼的战役中却受到了不小的挫折。而罗士信的阵亡，更是令人遗憾。他一生勇武超人，立功无数，又常挺身于患难之际，领命于危急之时，实在不负李世民所谥的“勇”字。若不是英年早逝，罗士信应该会在历史上留下更大的声名。
在《隋唐演义》中虚构的故事中，天下有十八条好汉，一个比一个本领高强，其中李元霸就是天下第一条好汉，而罗士信是当时唯一能与李元霸匹敌的人，同时二人都是力大无穷却又憨中带傻的人物。
在评书中，罗士信一条大棍横扫无敌，和李元霸乃当世对手，同样是勇猛傻愣，是瓦岗寨的秘密武器，每当遇到强敌无人能及之时，必然要请罗士信出马。罗士信能够横推八匹马，倒拽九头牛，一双飞毛腿，钢筋铁骨，每每陷阵，必然杀得敌人落花流水。
锤震四平山时，李元霸和罗士信交手，二人不分胜负，两个人锤棍来往，叮当乱响，两人全是力气相搏。在一猛一勇的交战中，确实没有什么可看可讲的，只是力气相搏，兵器相碰，谁力气怯了，谁就输。用现在的话说，一点儿技术含量都没有。可以说，这二人都是天生神力，至于招数可说是很匮乏，因而都是万夫不挡的勇猛之士。
而在真正的历史上，罗士信可不是四肢发达头脑简单的蛮汉，只可惜死得太早，否则很有可能成为一代名将。而在演义评书中，将罗士信描写成可与神人般的李元霸打个平手的人物，足以看出后人对罗士信这名少年虎将的喜爱程度之深。
此外，说唐中的罗成亦是以罗士信事迹为原型的。