桂萼字子实，号见山，余江县锦江镇人。明正德六年（1511）中辛未科进士。历任丹徒、武康、成安等县知县，所经各任都能端正风俗，抑制豪强，政绩颇著。嘉靖二年（1523）升南京刑部福建司主事。这时嘉靖皇帝朱厚熜因其生父不能受太庙享祀伤透脑筋。桂萼主张在太庙之侧，另建小祠祭祀，使嘉靖争得了面子，又比较好地解决了所谓“统嗣”问题。因此下令晋升桂萼为翰林院学士。嘉靖四年升詹事府兼学士，很快再升礼部右侍郎。不久，转左侍郎，旋又晋职礼部尚书、调任吏部尚书，加太子太保衔，并升太子少保兼武英殿大学士，升迁之快，史不多见。或说，他是依靠“议礼猝贵”。嘉靖八年八月，桂萼自请退休，九月复奉召回京，更得嘉靖优遇，称赞他“俊彦宿学”，赐银质印章两方，一刻“忠诚敬慎”；另一镌“绳愆匡违”。桂萼于嘉靖九年十二月告老还乡，不久病死私第，朝廷追赐太傅，谥“文襄”。遗著有《奏议》八卷。
桂萼墓葬于安仁七都杨源塘（今锦江镇铁山山底邱家村）。清同治年间尚存有墓志铭。
正德六年（1511）进士，授丹徒知县，史称其人性刚使气，屡忤上官，后调知浙江青田，不赴。用荐起知武康，复忤上官下吏，还遭到御史白简弹劾。桂萼不但屡忤上官，他和一般的胥吏书手的关系也不协调，这种情况在封建社会中实属少见。桂萼在县任职，非常了解缙绅势家及豪强地主欺隐土地逃避赋役的情况，深知赋役不均给朝廷的统治带来的不稳定因素，因之，他积极致力于均平赋役的工作。然而官豪势家总是通过合法或非法的手段，把赋役转嫁到贫苦农民身上。官豪势家不但通过诡寄、飞洒等诸种手法欺隐土地，又独占肥沃的土地，却只按低税率交纳很少的田租，不愿为农民“分粮”和“为里甲均苦”①。只要有志于清理赋役积弊改变不公正状况的州县正官着手于丈量土地或均平赋役，“势家即上下夤缘，多方排阻”，使之不能有所作为。桂萼历次任上，都致力于均平赋役。正嘉之际，他任成安知县，排除多方阻难，终于完成了清丈土地的工作，成安“原额官民地二千三百八十六顷五十九亩九分”，清丈之后，“均量为大地二千七百八十一顷四分五厘”②。丈地之后，桂萼“计亩征粮，民不称累”，纠正了当地社民享无税之田、屯民供无田之税的不合理现象。桂萼看不惯官场中的-腐化，痛恨势家豪强和地方官吏上下勾结、在征赋派役中营私舞弊的各种丑行，这就是桂萼屡忤上官下吏的社会原因。
正德中，武宗政荒，大臣苟于利禄，士风日下，吏治黑暗，北方刘六、刘七和四川爆发的农民起义震撼了明朝的统治，武宗无子，因之引起了严重的统治危机。桂萼满怀经世济国之志，锐意革弊，而每被抑挫，他对正德以来的腐败政治十分愤激不平。
以正大礼而入阁
嘉靖初，桂萼由成安知县迁南京刑部主事。他身在闲曹，却非常关心国事和政局的变化。当他通过乃兄翰林修撰桂华获知朝中关于大礼议的斗争，即赞成张璁的主张。不久张璁被杨廷和党排挤到南京，桂萼与张璁在仕途上都多次受到挫折，对政治现状非常不满，两人在南京日相讨论，研究对杨廷和集团的斗争策略。
世宗采纳了桂萼的意见
嘉靖二年十一月，桂萼上疏请正大礼，疏中强调指出，宋人范纯仁已把预养为嗣的英宗和入继之主作了区别，而当今皇帝入继帝位分明是入继之主，为什么要遵从为预养的宋英宗而制订的濮议之礼呢？桂萼还指出杨廷和所议“灭武宗十有六年之统，泯遗诏禅受之旨，而夺兴献帝不可夺之嫡宗，且使兴国太后处慈寿皇太后之间，礼莫之尽”①。世宗采纳了桂萼的意见，决心重议大礼。
桂萼等人上疏激烈地批评杨廷和的议礼方案，世宗又不断降敕诘责杨廷和，朝官中越来越多的人不再附从，杨廷和自知难以维持，于是辞职。杨廷和既去，赞成张璁、桂萼观点的人渐次增多，世宗决定召张、桂入京。内阁蒋冕、毛纪为了阻挡张、桂来京，采取以退为进的策略，主动提出在兴王尊号上略作让步，称世宗父母为“本生皇考恭穆献皇帝”和“本生圣母章圣皇太后”，但仍考孝宗母昭圣，并请下敕谕停召张璁和桂萼。桂萼、张璁在凤阳途中接到诏书，桂萼复上疏指出，问题的关键不在于皇不皇，惟在于考不考，请在尊号中去“本生”两字，名正言顺地追尊自己的父母。既至京师，桂萼又与张璁联名上疏，极论两考之非，指出两考是一种欺骗，实际上是剥夺皇帝尊奉父母的神圣权利。
取得政治地位
桂萼、张璁初到京师，杨廷和党的势力尚盛，二人颇为孤立。刑部尚书赵鉴与给事中张翀等勾结，阴谋扑杀桂萼和张璁。世宗通过厂卫侦知其事，立即任命桂萼、张璁为翰林学士，两人又受到武定侯郭勋的保护。三年七月，由于礼部侍郎何孟春、翰林修撰杨慎等人的煽动和要挟，发生了群臣在左顺门哭谏争礼的事件，世宗杖责诸臣，同时罢免了毛纪、汪俊、何孟春等人的职务。世宗旋即任命赞议大礼的席书为礼部尚书，会同桂萼等齐集廷臣，议定兴王尊号，三年九月下诏改称孝宗为皇伯考，昭圣皇太后为皇伯母，追尊兴王为皇考恭穆献皇帝，母为圣母章圣皇太后。由于桂萼和张璁密切配合，奋力抗争，他们的议礼主张得以实现，桂萼等终于通过议礼击败杨廷和集团，在朝廷中确定了自己的政治地位。
翰林学士
嘉靖四年，桂萼升任詹事，仍兼翰林学士。由于内阁首辅费宏的裁抑，桂萼和张璁虽列名翰林，却不获参与经筵，不参与献皇帝实录的修纂，不参与教习庶吉士等。费宏去职后，情况才有改变。六年三月桂萼升任礼部右侍郎，是年杨廷和余党借李福达案倾陷赞议大礼的武定侯郭勋，而欲牵连加罪于桂萼诸臣。世宗痛恶旧党借事罗织，尽换三法司诸官，以桂萼署刑部，张璁署都察院，方献夫署大理寺，重审李福达案。会搜查御史马录私书，内阁贾咏及都御史张仲贤、工部侍郎闵楷、御史张英、大理寺寺丞汪渊等密谋陷害大礼诸臣的私书被发现。贾咏引罪致仕，其他人则纷纷下狱候审。桂萼密承世宗风旨，认真审理此案，狱词颇详。该案最积极的策划者巡按山西监察御史马录承认犯了故入人罪，于是旧党利用李福达一案倾陷大礼诸臣的阴谋暴露无遗。桂萼等对该案进行判决，大略言李福达非白莲教，马录仇恨郭勋，构成冤狱，又列出了原来审理此案及与该案有关诸臣的罪过。世宗悉从桂萼所言，将该案编成《钦明大狱录》颁示天下。①李福达获得释放，马录等论戍，其因此案逮系廷杖、戍边、削籍诸臣凡四十余人。桂萼等以平反有功，受到嘉奖。是年京察，旧党犹借拾遗之例攻击桂萼，桂萼疏请斥逐杨廷和在言路的私党，实行科道互纠，世宗下令速举。于是京察和互纠罢黜科道十三人。是年旧党经过两次重大打击，一蹶不振。桂萼、张璁的政治地位日益巩固，赞议大礼的方献夫、霍韬、胡世宁、李承勋等渐居要职，朝局人事焕然一新。
礼部尚书兼翰林学士
嘉靖六年九月桂萼改吏部左侍郎，旋升礼部尚书兼翰林学士，明代尚书兼学士自桂萼始。任礼部甫逾月，迁吏部尚书，获赐银章两枚，文曰“忠诚静慎”、“绳愆匡违”，和内阁辅臣一样，桂萼获得了密疏言事的特殊权利。七年正月，加太子太保。《明伦大典》书成，加少保兼太子太傅。八年二月，以本官兼武英殿大学士，入阁预机务。
创立一条鞭法
桂萼执政后，发舒多年以来的政治抱负，革除现实社会中的不合理现象，积极主张均平赋役和清丈土地。桂萼久任地方，熟知下情，他悉心研究基层政权下的赋役之法，看到了业已推行的均徭法和十段册法的局限性。均徭法中的户等划分标准很不一致，户等一样，而实际丁产可能相去甚远；户等一样就要承担同等的差役。均徭法行之不久，它的弊病就暴露出来了。再说十段册法，实施其法必须对各户丁粮作彻底清理，在此基础上均分十段，乃能奏效。然而此地十段和彼地十段的丁产仍很难一致，徭役的负担仍不均平。桂萼根据自己的经验，向朝廷提出了最新的赋役改革意见。嘉靖九年（1530）十月，桂萼进呈《任民考》疏，提出取消照黄册派定年份轮役的老办法，改以一省之丁粮供一省之役。时户部尚书梁材根据桂萼的建议，规定了新的赋役征法：“合将十甲丁粮总于一里，各里丁粮总于一州一县，各州县丁粮总于一府，各府丁粮总于一布政司。而布政司通将一省丁粮均派一省徭役，内量除优免之数，每粮一石编银若干，每丁审银若干，斟酌繁简，通融科派，造定册籍，行令各府州县，永为遵行。”①根据桂萼的意见颁布的赋役征法奠定了“一条鞭法”的基本原则。桂萼在改革方面承续了赋和役合并以及化繁为简的趋势，把各种役目并为一项，按丁粮一次编定，俱于秋粮征收。桂萼的主张比同时代的十段册等改革完善得多彻底得多，他的改革方略是明代各类赋役改革的总结。
改革
同桂萼相先后，许多地方行政官员都推行了赋役的改革措施。万镗提出赋役的均平应“在县不止以里论，而当均于一县。在州不止以县论，而当均于一州。在府而所均当益广矣”①。万镗所论，限于一府，而桂萼提出了在一布政司范围内通融科派，均平负担。不难看出，桂萼创立了一条鞭的赋役征收法则，又以内阁大臣的身份在朝廷中倡导实行，他比同代改革者高出一头，较之于顽固守旧反对赋役改革的前内阁首辅杨廷和，不啻霄壤之别。②中国封建社会的赋役制度的发展，从两税到一条鞭法，是一个划时代的转折，桂萼在这个变革中作出了巨大的贡献。
重视土地管理
在桂萼的赋役改革实践中，均丈土地是改革的前提条件，桂萼极为重视均丈土地的工作。他认识到只有把欺隐的土地清理出来，登记入册，朝廷按丁产佥派徭役的原则才能切实贯彻，桂萼多次上疏，强调重新丈量土地的重要性和急迫性。他在《进任民考疏》中指出：“臣闻仁政必自经界始，今之经界存乎版图。自正统末，天下吏阴坏版图，诸色田土散漫参错，难以检讨。”桂萼还提醒世宗，势家豪强总是反对丈量土地，朝廷要下决心，要由有关大员会议其事，订出实施措施方案，才能有效地完成清丈工作。土地一经清丈，版籍澄清，各种违法行为就难以掩盖。桂萼丈量土地的主张产生了很大的影响，均丈土地的意义为许多士大夫所认识，世宗朝郭弘化、唐龙、简霄、顾鼎臣都继桂萼之后，疏请核实田亩，均丈土地。据各种史籍记载反映，嘉靖年间有许多地方都进行了均丈土地的工作。
宦海沉浮
桂萼还积极会同张璁，在嘉靖前期进行政治改革，肃清言路，加强都察院的监察职能，清理翰林院积弊，改变正德以来内阁控制翰林院以及内阁同六部结党营私的现象。桂萼还用世宗所赐银章密疏奏事，请“除百数十年弊习，罢还镇守”①，襄助张璁请撤除镇守内臣之举。
桂萼等大礼诸臣以议礼为手段取得政治权力，在论资排辈和等级观念极强的封建士大夫中，被认为逢君干进。许多重要人物赞成其议礼主张，但在政治上却同桂萼等人保持距离，如胡世宁、王守仁等。桂萼等在朝中仍显势孤力单。此外，守旧派政治势力虽经打击，仍寻找机会向桂萼等实施反扑，甚至达到不择手段的程度。如羽林指挥刘永昌越位妄奏，硬说都督桂勇与桂萼同族，表面上请削桂勇兵权，实则动摇桂萼的地位。旧党甚至利用星变为言，阻遏改革。
政绩
桂萼和张璁在议大礼中密切合作，取得了对杨廷和集团斗争的胜利，其后又锐意革弊，取得了显著的政绩。入阁后，桂萼与张璁逐渐失和，遭到夏言势力的攻击，而使大礼诸臣蒙受损失。在大礼诸臣中，有不少王学的弟子，如方献夫、黄绾等，桂萼和张璁反对程颐的濮议，对王守仁带有新倾向的学术思想持包容的态度。桂萼等执政后，推荐王守仁任总督两广兼巡抚。桂萼希望对两广土酋实现有效的控制，为明朝建立巩固的边疆和屏障，防止安南莫登庸的向北扩张。王守仁平定了思州、田州卢苏、王受的叛乱。为防止归顺的土酋复起叛乱，桂萼要求王守仁久任两广，责以抚处三年。会王守仁疾作，举郧阳巡抚林富自代，不俟命下而径归。桂萼恶王守仁不奉行自己的靖边之策，两人关系恶化。王守仁死后，桂萼攻击王守仁并请申禁其学。方献夫、霍韬又各上疏替王守仁辩解，大礼诸臣意见各不相同，杨一清、陆粲乘隙攻击，八年八月桂萼和张璁一度被解职，遭受重大挫折。九年四月后被召回入阁，翌年正月引疾乞归，八月卒于家。赠太傅，谥文襄。桂萼著有《历代地理指掌》、《明舆地指掌图》、《桂文襄公奏议》。